LA RICERCA E LE CURE

L’incontro con il Covid-19

L’incontro con Covid ha generato l’assoluta necessità di terapia intensive e gestione ventilatoria dei pazienti come unica possibilità di sopravvivenza. La comunicazione dei dati a nostra conoscenza indica come circa il 90% dei pazienti arrivati in emergenza in ospedale necessitavano di un immediate supporto ventilatorio. Le cure prestate dai medici non hanno evitato elevata mortalità.

La Lombardia, regione Italiana più colpita, ha registrato tra i pazienti necessitanti di ‘respirazione artificiale’ (ventilazione invasiva) una mortalità di 1 su 4 (26%) (JAMA). A New York, la mortalità ha superato il 90% (JAMA). Ci chiediamo le ragioni per tali differenze in questa drammatica evoluzione.

I normali livelli di ossigeno sono in generale superiori al 90%. In alcune patologie del polmone l’ossigenazione può raggiungere livelli inferiori a 70%. Il paziente Covid, purtroppo, raggiunge livelli estremi di carenza di ossigeno fino al 50% o inferiori.

Un tema dibattuto, che varrebbe la pena rendere più comprensibile al semplice Cittadino, è quello riferito al paziente completamente asintomatico. Si ascolta frequentemente come chiunque viva la preoccupazione di non sapere la sua condizione di salute fino a temere di essere sano, essendo invece malato e quindi nocivo ai suoi cari.  Il paziente infatti può a volte essere completamente asintomatico anche con livelli di ossigeno molto bassi, un quadro mai osservato prima dagli specialisti in pneumologia o in terapia intensiva. Altro elemento poco sottolineato è quello per cui, i pazienti Covid si aggravano in modo assolutamente rapido. Il malato infatti potrebbe essere stabile per diverse ore e poi – all’improvviso, nel breve spazio di 30 minuti – sviluppare una crisi acuta, ansimare per respirare a causa di livelli di ossigeno e pressione sanguigna in caduta, vivendo quindi una condizione che richiede un intervento urgente, possibile solo se il paziente si trova già in ospedale. In alcuni casi, l’indicazione ricevuta di “rimanere a casa” finchè la situazione non si aggrava, può essere fatale.

La learning curve

Diversi fattori concorrono all’esito finale e al risultato della cura negli stadi più gravi della insufficienza respiratoria causata dal Covid. E’ indispensabile l’efficace interazione e armonia di tre elementi: la disponibilità del posto di terapia intensiva, la presenza del medico rianimatore con la evidente conoscenza delle migliori modalità di ventilazione erogabili attraverso le necessarie apparecchiature. Si può ragionevolmente affermare che nella crisi sanitaria generata dalla pandemia Covid, la presenza e il coordinamento di tutte queste componenti è frequentemente venuta a mancare.

  • A causa della carenza di personale sanitario specializzato, gli operatori sanitari che hanno erogato le cure non sempre possedevano l’esperienza clinica e lavorativa nel trattare l’insufficienza respiratoria acuta.
  • A conferma di quanto la situazione ospedaliera sia stata drammatica e abbia generato, malgrado la dedizione di tutti gli operatori, un notevole numero di decessi vanno esaminati alcuni elementi.
  • In Italia gli anestesisti sono circa 20.000, ma non tutti si occupano di rianimazione. Compito del rianimatore è usualmente trattare i pazienti sottoposti a lunghi interventi cardio-chiurgici o con problemi respiratori cronici o indotti da traumi acuti. Va reso merito a questi specialisti di avere con coraggio fronteggiato una inimmaginabile situazione di emergenza, trattando in una stessa giornata un elevatissimo numero di casi. Per far fronte però alla carenza di personale sanitario, è stato necessario coinvolgere anche medici di pronto soccorso e della medicina d’urgenza, affidandosi a linee guida locali e quelle ufficiali per la ARDS, che l’esperienza ha dimostrato essere solo parzialmente efficaci contro il Covid.
  • Nell’emergenza inoltre è stata probabilmente sottovalutata l’importanza della formazione degli operatori, che è stata affidata alla buona volontà dei rianimatori più esperti verso i loro colleghi. L’esperienza è stata acquisita sul campo, apprendendo giorno dopo giorno come curare i pazienti.
  • I posti in terapia intensiva e i ventilatori sono risultati enormemente carenti sia nelle strutture pubbliche che private, richiedendo misure straordinarie in termini di trasformazione di aree non destinate a terapia intensiva o altre iniziative sulle quali varrebbe la pena riflettere anche per la fornitura di ulteriori ventilatori, oggetto del Decreto Cura Italia (di seguito discusso).
  • Le modalità di ventilazione applicate precedentemente per la sindrome dei (ARDS), avrebbero necessitato di un maggiore preventivo controllo. Ogni paziente reagisce in modo diverso rispetto al virus e necessita di essere trattato in modo personalizzato. Alla luce dei primi risultati quindi tutti gli esperti hanno avvertito la necessità di confrontarsi sulla base dell’esperienza nuova acquisita nei tre mesi successivi all’esplosione dell’epidemia in Europa, per riuscire a comprendere e coordinarsi su come meglio trattare questi pazienti. Tali nuovi apprendimenti scientifici convogliati nelle nuove  linee guida Europee, appena pubblicate, mettono in evidenza la necessità di nuovi termini e nuove strategie che devono obbligatoriamente tenere conto del grado di evoluzione della malattia.

Spesso a tali sottolineature si sente rispondere che è facile parlare “al di fuori” dell’esperienza sul campo in quel momento storico. Chi è un medico e chi ha a cuore la sopravvivenza dei propri utenti (compresi gli anziani o i residenti in RSA che, ricordiamo, all’inizio della pandemia hanno temuto di essere i prescelti della non cura), ha l’obbligo di sollecitare gli organismi decisionali perchè mai più nel futuro tale situazione possa ripresentarsi in una forma così terrificante.

Nuove linee guida, occorre formazione

Le nuove  linee guida Europee per la ventilazione nei pazienti Covid-19, pubblicate il 7 aprile 2020 dalla European Society of Intensive Care Medicine and the Society of Critical Care Medicine, mettono in evidenza la necessità di un approccio sostanzialmente diverso da quello adottato nelle fasi iniziali dell’epidemia (“intubare subito”). Non va dimenticato come la learning curve e la condivisione internazionale dei dati abbiano permesso di capire che ci troviamo di fronte ad una patologia respiratoria non completamente sovrapponibile all’ARDS, la cui diagnosi e trattamento sono consolidati e condivisi a livello internazionale.

Il 24 aprile è stato pubblicato in JAMA un articolo scritto dal Prof. Gattinoni, docente di anestesia all’Università  di Göttingen in Germania, scritto con John J. Marini, autore del principale testo mondiale sulla rianimazione. L’invito a consultarlo deriva dal fatto che con poche e semplici parole vengono indicate le migliori strategie per gestire i problemi respiratori in questo tipo di pazienti.

E’ stato osservato e va comunque segnalato come elemento responsabile di possibili involontari errori come nei casi più gravi di pazienti Covid giunti tardi in ospedale, ma incredibilmente talvolta anche all’esordio della malattia, fosse presente una ipossia molto marcata e quasi non responsiva alla terapia medica e alle strategie ventilatorie note. E’ stato invece verificato che il virus è in grado di provocare una disfunzione della normale risposta polmonare all’ipossia. Ricordiamo come essa consista in un sistema protettivo automatico (autoregolazione) di costrizione dei vasi sanguigni del circolo polmonare che dirotta il sangue dalle zone danneggiate a quelle sane, dove l’ossigenazione può avvenire. Nei pazienti Covid, al contrario di altre forme di polmoniti, questo meccanismo appare non responsivo e la maggior parte del sangue passa dal polmone senza essere ossigenato.

Grazie appunto alla condivisione internazionale gli scienziati sono riusciti a capire rapidamente che ci troviamo di fronte non solo ad una compromissione del tessuto polmonare (polmonite atipica) ma anche ad un fenomeno di tipo vascolare. Questa intuizione ha permesso di modificare ed adeguare le strategie ventilatorie adattandole ad ogni tipo di paziente a seconda del “timing ” (fase) della patologia da Covid.

Le linee guida indicano che non tutti i pazienti hanno bisogno immediatamente di un ventilatore. All’inizio, i medici che si prendevano cura dei pazienti con COVID-19 seguivano il principio di una “intubazione precoce”, utilizzando immediatamente il ventilatore se il trattamento con ossigeno convenzionale non risultava funzionante. Alla luce delle valutazioni successive va riconosciuto come in base alle esperienze iniziali questa strategia non fosse l’opzione migliore.

Allo stesso tempo, siamo già nella fase di consapevolezza che per alcuni pazienti è evitabile il ricorso al ventilatore fino a che si renda necessario trattarlo con elevate quantità di ossigeno ad alte portate. Una ulteriore occasionale scoperta è quella della necessità di collocazione dei pazienti in posizione prona.  Questa manovra ha aiutato molti di loro ad evitare il ventilatore. E’ stato scoperto casualmente infatti che, se i pazienti possono essere messi in posizione prona, ciò aiuta molti di loro a evitare il ventilatore. Se da un lato il ventilatore può salvare la vita e deve essere usato su qualsiasi paziente che non riesca a respirare, esso può anche danneggiare i polmoni ed è importante provare tutto nel nostro arsenale prima di ricorrere al ventilatore.

Per aiutare i pazienti, una misura importante è anche quella di correggere la disidratazione. Il trattamento che conosciamo per la ARDS, limita i liquidi poichè un loro ecceso nel corpo può danneggiare i polmoni e peggiorare l’insufficienza respiratoria. I pazienti Covid 19 al contrario entrano in ospdale e in terapia intensiva molto disidratati. Avendo avuto la febbre per diversi giorni sono spesso disidratati, a causa della malattia tendono a non mangiare e bere regolarmente. E’ indispensabile quindi fornire loro liquidi per evitare il rischio di insufficienza renale per proteggere i loro reni.

E’ fondamentale recepire in tutto il mondo queste nuove indicazioni sulla migliore gestione dell’insufficienza respiratoria nel Covid-19, attraverso immediati programmi di training di tutti i medici di pronto soccorso, anestesisti e rianimatori, in attesa di nuove linee guida specifiche per questa patologia. 

Fonte: Jama Abbreviazioni: ARDS, acute respiratory distress syndrome; CARDS, COVID-19 with ARDS; CPAP, continuous positive airway pressure; ECMO, extracorporeal membrane oxygenation; HFNC, high-flow nasal cannula; NIV, noninvasive ventilation; P-SILI, patient self-inflicted lung injury; PEEP, positive end-expiratory pressure; VILI, ventilator-induced lung injury. A Type L: Scattered ground-glass infiltrates, higher compliance (>50 mL/cm H2O), not PEEP responsive; less dyspnea. Type H: Extensive infiltrates of atelectasis and edema, lower compliance, PEEP responsive, overtly dyspneic.

Un milione di pazienti sono tornati a casa. Guariti?

Un milione di pazienti ricoverati per COVID-19 sono tornati a casa. Il trionfale entusiasmo riferito alle “guarigioni” non fa menzione delle potenziali conseguenze per la salute.

I pazienti dimessi, viene affermato oggi, “sono oltre un milione”. Basilare è però comprendere quali esiti a lungo termine deriveranno dalla patologia Covid.

Il trionfale entusiasmo riferito alle “guarigioni” dopo Covid non fa menzione sulle potenziali conseguenze per la salute. I pazienti dimessi, viene affermato oggi, “sono oltre un milione”. Basilare è però comprendere quali esiti a lungo termine deriveranno dalla patologia Covid.

Il Covid, infatti, oltre alla sua potenziale letalità, anche nel caso di crisi superata e sopravvivenza può produrre esiti cronici e potenziale invalidità. Questo impatto, sicuramente angosciante nella sua temibilità, appare sfumato nel mondo scientifico ma merita un indispensabile ed importante approfondimento.

La prima strategia è una programmata, trasparente, approfondita serie di follow-up dei pazienti “guariti”.

Nel caso dell’Italia, appare che circa il 90% di questi pazienti siano stati sottoposti a ventilazione meccanica. E’ ben noto come l’ottimizzazione della ventilazione sia critica non solo per il superamento della fase acuta, ma anche per il recupero successivo. Il paziente in fase ventilata è mantenuto in anestesia generale (sedazione profonda con uso di sostanze miorilassanti) per un periodo di 10/15 giorni correlati al livello di gravità.

Sia pur nel logico stato di emozione legato al ritorno a casa, i pazienti si trovano a sperimentare diverse problematiche e compromissioni della propria salute che vanno da sintomatologie limitate, a quadri più gravi che compromettono la loro qualità di vita.

Va esplicitato come oltre alle probabili conseguenze dirette del virus (“cicatrizzazione” o fibrosi polmonare, e altre possibili conseguenze sistemiche ancora non note) sussiste la possibilità che durante il periodo di malattia intervengano altre patologie come infezioni batteriche o conseguenze legate alle terapie farmacologiche sperimentali, che oggi in ogni caso rappresentano l’unica opzione per tentare di aiutare i pazienti.

Frequentemente, inoltre vanno segnalati corollari a breve e medio termine legati al lungo periodo di sedazione e curarizzazione dei pazienti, nonché le possibilità di problematiche secondarie al danno di organi quali cuore, rene e sistema nervoso, legati al lungo periodo di ipossia che i pazienti hanno subito.

È nostro dovere ragionare sul modo di gestire questa problematica, oggi ancora poco pubblicizzata, su quali siano gli studi programmati per comprendere l’impatto sulla salute e predisporre l’assistenza e le cure per evitare la cronicità. Riteniamo che nei progetti in corso di definizione sull’ottimizzazione della sanità Italiana, questo elemento debba avere una parte rilevante.

Desideriamo la sopravvivenza dei contagiati. È indubbio però che la ricerca Italiana e mondiale abbia l’obbligo di approfondire e condividere quali tipi di interventi abbia progettato di mettere in campo per i pazienti guariti.

I Farmaci e le Sperimentazioni

La violenza dell’epidemia del Covid 19 ha sollecitato tutta l’organizzazione sanitaria internazionale ad una rilettura delle terapie esistenti ma in particolare alla ricerca di nuove strategie di maggiore protezione ed efficacia per la prevenzione e l’eventuale cura.

Non esistono attualmente protocolli di cura per il Covid e tutte le terapie farmacologiche in uso sono di natura sperimentale. Sono state suggerite una serie di terapie per il COVID-19, ma non è ancora definito quali di queste terapie saranno più utili ad aiutare i pazienti. 

L’Agenzia del Farmaco (AIFA) in Italia ha avviato in vari centri di eccellenza sperimentazioni cliniche anche in collaborazione con altre nazioni (Regno Unito, Svezia, Francia). AIFA ha istituito una unità di crisi e costantemente fornisce aggiornamenti sulle sperimentazioni cliniche avviate in Italia. Nel sito AIFA è possibile consultare tutte le novità sulle terapie in corso di valutazione.

Anche l’’Organizzazione mondiale della sanità (WHO) ha lanciato il programma «Solidarity», una sperimentazione internazionale per confrontare diversi tipi di terapia nella ricerca di un efficace trattamento per contrastare il Covid-19. Alcuni paesi Europei stanno organizzando grandi trial per avere rapide risposte: ad esempio in Inghilterra, lo studio Recovery raccoglierà dati di oltre 50,000 pazienti.

Ad oggi l’aspetto più urgente è quello di disporre di farmaci anti-virali e/o anti -infiammatori in grado di bloccare la fase acuta dell’influenza da coronavirus, in particolare in relazione allo sviluppo di polmoniti interstiziali di grave pericolosità.

Sembra inoltre che i migliori risultati si ottengano con l’intervento di farmaci anti-virali all’insorgenza dei primi sintomi. La migliore prognosi è quindi quella di non attendere il progredire dell’infezione.

Vanno inoltre ridiscussi i costi/benefici dei trattamenti. Se non si può escludere l’uso di farmaci specifici solo perché potrebbero avere effetti collaterali, specialmente in pazienti portatori di patologie di base come le cardiopatie, va in ogni caso discusso un protocollo che ponga particolare attenzione al verificarsi di questo problema.

Alcuni farmaci immuno-modulatori e antivirali sono stati utilizzati in vari ospedali a scopo palliativo, ma con risultati incoraggianti. Farmaci antimalarici e antireumatici (idrossiclorochina) sono stati approvati dalla Food and Drug Administration (FDA) per casi conclamati e iniziali da coronavirus. Le novità più interessanti sulle terapie includono anche i trattamenti che utilizzano gli anticorpi dei pazienti guariti per trattare i casi più gravi.

Va considerato come a livello internazionale ed anche a tutti i livelli di esperienza precedente i medici, gli epidemiologi, le industrie siano attente alla valutazione di qualsivoglia esperienza clinica benchè limitata. A causa dell’apprezzabilità di tale impegno e di come sia importante essere attenti a qualunque spunto innovativo che “faccia la differenza” segnaliamo che:

alcune esperienze cliniche, benchè limitate, sembrano dimostrare che i farmaci anti-Covid se somministrati nelle fasi precoci di infezione potrebbero ridurre il quadro infiammatorio ed evitano una insufficienza respiratoria grave, riducono la percentuale di pazienti che necessitano di ventilazione meccanica e consentono quindi l’aumento di pazienti svezzati dal respiratore.

Segnaliamo ancora come questi dati derivino al momento da studi non randomizzati e necessitino di validazione prima di accedere alle procedure approvate e all’utilizzo nella pratica clinica.

Obiettivo finale: il Vaccino

La comunità scientifica internazionale, finanziata e sostenuta da tutti i governi è impegnata nella frenetica ricerca di un vaccino che garantisca la popolazione mondiale. Fino a che però tale obbiettivo non sarà raggiunto è indispensabile proseguire con le attuali prevenzioni di contenimento dell’epidemia. Allo stesso tempo si è reso necessario l’utilizzo di una strategia efficace di prevenzione che per alcuni paesi è stata identificata in un completo lockdown lavorativo, scolastico, di vita sociale.

Un breve cenno alle conseguenze di tali scelte: la popolazione mondiale ha affrontato con modalità differenti ma con collettiva dignità una privazione mai immaginata e che ancora oggi non vede via d’uscita.

 Il ritorno alla normalità appare molto più lungo di quanto sperato. E’ fondamentale quindi che venga pubblicizzata la potenziale prospettiva di realizzazione e introduzione di un vaccino affidabile.

Oltre 90 vaccini sono in corso di sviluppo, e per sei di questi è già iniziata la fase di sperimentazione clinica, ma sarà necessario determinare quali di essi è efficace e sicuro. Il tempo previsto in genere per la realizzazione di un nuovo vaccino è di 18 mesi. In via sperimentale però potremmo fruire di un nuovo vaccino appena sviluppato già dall’autunno. Il Milken Institute monitora costantemente i potenziali vaccini su cui si sta lavorando (https://milkeninstitute.org/covid-19-tracker).

E’ nostro convincimento che la popolazione mondiale necessita di corretta informazione. La speranza di un vaccino anche se ancora non realizzato, la consapevolezza dei rischi attuali, la chiara conoscenza delle modalità di cura, della loro invasività, la percezione del lungo percorso di riabilitazione in caso di guarigione sono diritti di qualsiasi cittadino in ogni parte del mondo.

Abbiamo verificato come alcuni governi abbiano ritenuto di dover dare informazioni in modo rasserenante per non agitare le persone (Italia, Spagna, Francia, US). In altri casi le notizie sono state fornite con modalità brutali (UK, Svezia). In altri casi ancora si è lasciato ai cittadini l’onere di decidere cosa fare in presenza di un oggettivo rischio di contagio (Giappone, Danimarca, Germania, Russia).

Siamo certi che se l’informazione avesse mostrato il reale pericolo legato a sofferenze, riabilitazioni e morte dovremmo fare i conti con lutti forse non necessari ma prevalentemente con un disorientamento che genera paure dissennate o reazioni di anarchia.

Prepararsi alle nuove battaglie

Le strutture sanitarie, nella consapevolezza di eventuali ulteriori necessità legate al ripresentarsi dell’epidemia, si sono programmate per poter contare su medici e operatori specializzati nel settore della attuale emergenza.

Nelle ultime settimane infatti sono in corso aggiornamenti mirati dei medici e riconversione dei medici precedentemente non di urgenza, per prepararli alla gestione di base dell’assistenza respiratoria.

E’ in corso una metodica riorganizzazione delle strutture esistenti che inserisca le strutture precedentemente disperse. Va riconoscuito il notevole sforzo che porterà al miglioramento sia in termini di strutture che di risorse. La pressione appare diminuita ma questo rende possibile l’attivazione di tutte quelle azioni da completare a livello nazionale, regionale e locale.

E’ inappropriato avventurarsi in valutazioni circa le reazioni degli altri Stati. Negli ultimi giorni Germania, Olanda, Svizzera e Svezia apparivano reagire in maniera ottimale contando su una mortalità bassisima. I recenti comportamenti di alcune zone (Berlino 1 Maggio, Stoccolma 28 Aprile) fanno dubitare circa il mantenimento di tale valutazione.

La ricerca scientifica: collaborazione internazionale e opportunità

La comunità internazionale ha reagito con rapidità alla necessità di nuove risposte nel campo di nuove cure e vaccini.

La Cina ha fornito la sequenza genica del virus. Questo ha consentito a tutti i laboratori di lavorare sulla caratterizzazione del virus, la sua filogenesi, il monitoraggio delle eventuali mutazioni e la sua struttura molecolare.

L’Italia sta fornendo in questo campo un contributo altamente significativo, mettendo interamente a disposizione capacità e risorse umane della sua ricerca scientifica. I laboratori italiani sono una fucina di talenti invidiati dalle migliori università estere. Va sottolineato come a livello istituzionale siano state costituite task force frazionate scarsamente valorizzate alla attenzione dei cittadini Italiani. Segnaliamo come in UK esista un Imperial College che pubblicizza instancabilmente previsioni epidemiologiche ed economiche. Negli Stati Uniti il MIT sta servendo il paese su tutta una serie di questioni tecnologiche e cliniche, cercando di rasserenare la popolazione. 

E’ certamente un demerito dell’organizzazione Italiana non essersi uniti in una squadra lasciando che i nostri ricercatori fossero voci isolate non coordinate e perfino dissonanti, sempre presenti in programmi televisivi, a volte intervistati sui telegiornali, ma mai capaci di fornire al grande pubblico informazioni univoche, sulla strategia programmata.

Elementi ulteriormente dimenticati sono: le risorse umane – il patrimonio di laboratori per la diagnostica- l’indagine molecolare ed altro – potenze di calcolo per matematica applicata – che tutti insieme avrebbero potuto coadiuvare la necessità di analizzare campioni di siero o di tamponi per il Paese.

 Se è vero che il nostro governo può contare su 420 specialisti di non sempre chiari settori, a noi scienziati corre l’obbligo di affermare con forza quali elementi risultano assenti ma indispensabili in questa fase

 Di cosa abbiamo bisogno:

  1. Una rapida azione di trials clinici in collaborazione internazionale sui principi attivi oggi disponibili e ritenuti più efficaci.
  2. Un sistema di assistenza domiciliare in grado di seguire i pazienti con trattamento anti-virale all’insorgere dei sintomi.
  3. La realizzazione di una rete multidisciplinare di esperti e di laboratori da mettere a sistema per il Paese.
AVVERTENZA: Le raccomandazioni ed opinioni contenute nei documenti e report presenti nel sito ‘Unitiperinformare.it’ sono basate oltre che sulla ricerca svolta, sul bagaglio di esperienze e competenze professionali individuali e sono espresse a titolo personale, non essendo in alcun modo riferibili alle rispettive organizzazioni di appartenenza.